ferret

  (矇眼貂,圖片來源:http://apictureof.net/ferrets-pictures/Cuteferrets-Photos.php,有養寵物貂的朋友也記得帶牠去接種疫苗喔!)

 

 

最近狂犬病的疫情爆發出來,狂犬病的議題突然變得很夯,但到底有沒有必要恐慌呢?答案是沒有,原因請聽我道來。

 

 

狂犬病是一種很古老的病,在人類社會存在的歷史可能超過4000年,雖然在人類的案例中發病後致死率接近100%,但從狂犬病毒進入人體到開始出現初期症狀,中間通常有幾周的時間,只要把握還沒發病這段時間接受「暴露後預防(Post-exposure prophylaxis,PEP)」,施打狂犬病疫苗來引發主動免疫,讓免疫系統產生中和狂犬病毒的抗體,視情況還可以配合施打免疫球蛋白,用被動免疫的方式獲得可以中和狂犬病毒的抗體,即時接受暴露後預防者幾乎不會發病,也就不會因此死亡了。

 

 

抗體是怎麼「中和」狂犬病毒的呢?簡單來說,狂犬病毒要感染(神經)細胞的時候,狂犬病毒外面的糖蛋白要先和細胞上的特定受體分子結合,才能讓細胞把狂犬病毒「吃」進去,像這張圖畫的,狂犬病毒的糖蛋白(深藍色圓形)和受體分子(橘色Y字型)結合,細胞準備要把狂犬病毒吃進去了。

 

Ab absence

 

有抗狂犬病毒的抗體(下圖綠色Y字型)存在的時候,抗體會和狂犬病毒的糖蛋白結合,跟抗體結合的狂犬病毒糖蛋白就不能和細胞上的受體分子結合了,狂犬病毒就被「中和」掉,不能感染細胞。

 

Ab presence

 

 

對免疫有點概念的人可能會覺得有點奇怪,狂犬病毒進入人體之後,難道不會引發主動免疫,讓人體產生抗狂犬病毒的抗體嗎?奇妙的是,多數被感染者體內偵測不到可以中和狂犬病毒的抗體,至於狂犬病毒是如何逃過免疫系統的攻擊,目前分子機制還沒有完全明瞭,但狂犬病疫苗是可以有效誘發主動免疫,產生可中和狂犬病毒的抗體,所以即時接受暴露後預防,可以在發病前利用疫苗讓人體產生足量的抗體,中和狂犬病毒,避免發病與死亡。

 

 

當然,有一句話叫做預防勝於治療,對付狂犬病也是如此,而預防狂犬病的方式,同樣也是透過接種狂犬病疫苗,在接觸狂犬病毒以前,身體就獲得製造抗狂犬病毒的抗體的能力。狂犬病疫苗其實有很多種類,下面分別來介紹一下。

 

 

傳統的狂犬病疫苗主要可以分為二大類:

 

 

一、改良式活毒疫苗(modified live vaccine,MLV)

 

改良式活毒疫苗包含經過改良、毒性減低至幾乎不會致病的狂犬病毒株,「改良」的方法,是把狂犬病毒在生物組織(例如豬腎、雞胚胎等)的細胞內「連續繼代(serial passage)」,連續繼代的過程中可以累積病毒的突變,突變可能造成病毒的毒性增強也可能減弱病毒的毒性,之後再把毒性被減弱的狂犬病毒株篩選出來(連續人擇出弱炮病毒by十七歲)。

 

毒性被減弱的狂犬病毒株可以用來製作改良式活毒疫苗,施打在犬貓和牛羊等動物身上。

 

但是改良式活毒疫苗裡的狂犬病毒(雖然毒性很低),進入動物體內後的一段時間內仍會進行感染細胞和複製病毒的動作,因此會有一些毒性恢復(病毒複製過程中又突變回有毒性的病毒株)的風險,而且改良式活毒疫苗比較容易因為受熱而變得不穩定,在保存上比較麻煩,因此世界衛生組織在2004年就不建議以施打改良式活毒疫苗來預防狂犬病。

 

但是,科學家在研發改良式活毒疫苗的時候發現,狂犬病毒的糖蛋白序列上第333個胺基酸如果從「精胺酸(arginine)」突變成其他胺基酸時,可以使有致病力的病毒株變成幾乎沒有致病力的病毒株,這種序列上333的精胺酸被突變掉的低致病力病毒可以做成「口服改良式活毒疫苗(oral MLV)」。

 

對於野生動物來說,用口服方式接種疫苗比捕捉來施打容易,因此將這種口服改良式活毒疫苗添加在誘餌中吸引動物食用,可以用在某些野生或流浪動物的狂犬病預防接種。

 

 

 

二、去活性疫苗(inactivated vaccine)

 

去活性疫苗也有人會翻譯成減毒疫苗或死毒疫苗(死毒疫苗其實不是個好的翻譯,病毒並不會「死亡」),作法是先在生物組織或細胞株內培養出大量的狂犬病毒,再利用一些特殊處理(比方說用紫外線照射或加入化學試劑)讓病毒去活性化、失去致病的能力。

 

傳統上常用來去除病毒活性的化學試劑甲醛、苯酚會造成病毒表面抗原的構型改變(可能使產生的抗體對狂犬病毒的中和效果下降),現在比較常用來將病毒去活性化的化學試劑是「二乙醯亞胺(binary ethylenimine,BEI)」,便宜效果好(按讚)。

 

去活性疫苗裡面的病毒不會感染細胞,為了引發足夠的免疫反應,去活性疫苗中也會加入適當的「佐劑(adjuvant)」來刺激免疫反應。去活性疫苗可以施打在人類或犬貓、羊、狐狸等動物身上。

 

利用動物神經組織培養狂犬病毒做出來的去活性疫苗比較容易在接種後引發過敏等比較不好的反應,所以世界衛生組織也在2005年建議使用改以細胞培養狂犬病毒的方式製作去活性疫苗。

 

以前曾有科學家利用口服的方式替動物接種去活性疫苗,但發現在野生動物身上很難引發足夠的免疫反應,所以去活性疫苗主要仍是以肌肉注射的方式施打。

 

 

 

前面講到改良式活毒疫苗靠的是連續繼代來累積病毒突變,再篩選毒性變低的病毒株,但是這種方式病毒的突變是隨機的,有點靠天吃飯的感覺。

 

現在分子生物學的技術越來越進步,人類已經可以直接更動病毒的基因序列,或把病毒的基因序列和其他病毒或生物的基因序列做剪接,利用這類分子生物學的技術,又發展出新時代的狂犬病疫苗:

 

 

三、重組狂犬病毒載體疫苗(recombinant rabies virus-vectored vaccines)

 

重組狂犬病毒載體疫苗是直接利用基因操作產生致病性極低的狂犬病毒,前面提到科學家發現把狂犬病毒的糖蛋白序列上排在第333個的精胺酸突變掉,可以產生幾乎沒有致病力的病毒株,利用基因操作把對應這個精胺酸的病毒基因序列改掉,比連續繼代有效率得多,做出來的病毒株就可以用在重組狂犬病毒載體疫苗。

 

裡面講到的載體是什麼意思?簡單來說,載體就是可以把指定的基因送到特定細胞內的大分子工具,重組狂犬病毒作為載體(下圖),可以攜帶狂犬病毒本身基因體(綠色)以外的基因(橘色),額外放進去的基因可以在產生狂犬病免疫力以外順便達成其他的目標,比方說流浪動物數量的控制。

 

rabies vector(這張圖裡面為了強調基因體,省略掉部分和基因體在一起的狂犬病蛋白質) 

 

有科學家試著在重組狂犬病毒載體裡面加入「促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)」的序列,GnRH是動物的發情行為和生殖功能所必備,接種包含GnRH序列的重組狂犬病毒載體疫苗,會讓動物產生抗GnRH的抗體,像前面的抗體示意圖一樣,抗GnRH的抗體也會把GnRH中和掉,就會使得動物無法生殖,所以能同時達到狂犬病防疫和動物族群數量控制的效果。

 

 

 

上面三種狂犬病疫苗都是將整個狂犬病毒送進生物體內,即使狂犬病毒已經經過改良、去活性或重組,仍然會有安全上的疑慮和風險,因此有科學家把狂犬病毒中的「糖蛋白」對應的序列放入其他病毒,做成重組病毒疫苗。

 

選擇糖蛋白的理由是因為它是狂犬病毒最表面的蛋白質,產生針對糖蛋白的抗體可以中和狂犬病毒,而達到預防或暴露後預防的效果,目前用來產生狂犬病免疫的重組病毒疫苗主要是利用「痘病毒(poxviruses)」或「腺病毒(adenovirus)」做為載體。

 

 

四、重組痘病毒載體疫苗(recombinant poxvirus-vectored vaccines)

 

痘病毒的基因體以病毒來說相當大,可以容納較長的基因序列,痘病毒本身也具有刺激免疫系統的效果,把狂犬病毒中的糖蛋白序列放入痘病毒的基因序列做出的痘病毒(概念和上面的重組狂犬病病毒很像,改用痘病毒來帶狂犬病糖蛋白的基因)可以口服的方式接種,讓動物吃下去後產生可中和狂犬病毒的抗體。

 

但重組痘病毒載體疫苗常有只對某幾種動物有效,對其他動物無效的狀況,還有待進一步的研發。

 

 

 

五、重組腺病毒載體疫苗(recombinant adenovirus-vectored vaccines)

 

重組腺病毒作為載體時,會將腺病毒的病毒蛋白E1和E2刪除,再把狂犬病毒的糖蛋白序列剪接進去,做出的重組腺病毒可作為疫苗,利用口服或施打的方式接種。

 

 

 

另外,也有不利用病毒的方式,例如:

 

 

六、DNA疫苗(DNA-based rabies vaccines)

 

將狂犬病毒糖蛋白的RNA序列轉為DNA序列,並放入載體內可做出DNA疫苗,DNA疫苗不含病毒顆粒,可以降低某些安全上的疑慮。施打DNA疫苗後,載體攜帶狂犬病毒糖蛋白的序列進入皮下組織或肌肉細胞後,可在皮下組織或肌肉細胞表現狂犬病毒糖蛋白,引發主動免疫反應,產生可中和狂犬病毒糖蛋白的抗體。

 

DNA疫苗的好處是可以整合各種病原體抗原的DNA序列,一次施打便可產生多種抗體以抵抗各種病原體,另一個好處是DNA疫苗比各種改良式活毒疫苗、去活性疫苗或重組病毒疫苗更加穩定,不需冷藏,可運送至未開發國家或開發中國家內尚無電力或設備受限處替民眾施打。

 

 

 

七、口服植物疫苗(oral rabies vaccines derived from plants)

 

口服植物疫苗是將狂犬病毒糖蛋白的序列配合植物慣用的「密碼子(codon)」進行編修,再利用可轉入植物細胞的載體送入植物細胞內表現,植物體內產生的狂犬病毒糖蛋白可以讓動物在食用植物時一併食入,達成接種的效果。

 

把經過轉型(轉入載體)的植物大量培養,可經濟地量產狂犬病疫苗,對公衛經費有限的未開發國家或開發中國家來說是一大福音,但目前狂犬病的口服植物疫苗尚有狂犬病毒糖蛋白表現量較低或表現量不穩定的問題,仍需要進一步的研究。

 

 

 

上面介紹了七種狂犬病疫苗,狂犬病可透過施打或口服疫苗達到良好的暴露前或暴露後預防的效果,因此不需過度恐慌。如果被疑似帶有狂犬病毒的動物咬傷,立即清洗傷口可減少進入體內的病毒數量,然後盡快就醫,由醫生評估是否需要接受暴露後預防措施。

 

另外,寵物、流浪動物或野生動物也可以透過狂犬病疫苗的施打或口服接種獲得狂犬病的免疫力,妨礙病毒在動物群體內或群體間的傳播,增進防疫的效果。

 

 

 

想要進一步了解狂犬病,可以參考以下的文章:

 

怪醫千羽宗次郎的「台灣Z戰(淺談狂犬病)」,兩三下就寫好讓我壓力好大。

 

低調王十七歲的「有人說狂犬病毒並不可怕,這是真的嗎?」,比較全面性的狂犬病毒科普介紹。

 

科學文青阿凸酸民寒波的「狂犬病毒的演化親緣關係」跟「狂犬病毒的浪漫ㄈㄈ尺之旅:從狗狗到鼬獾」,從分子演化的角度切入狂犬病。(我文章還沒改好又一篇了,請看「狂犬病毒的基因定序與親緣分析」。)

 

死忠兼換帖米狼的「WHO所推薦的犬隻狂犬病防治策略」。

 

 

特別感謝:

 

關魚協助校稿、阿凸提供放置圖片的建議、噗友們給的各種意見。

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